interazioni BMI da geni sette candidati e ipertensione incidente dopo 20 anni di follow
SNP per il fitness e SNP da interazioni BMI da sette geni candidati e l’ipertensione incidente dopo 20 anni di follow-up: il CARDIA Fitness Studio
M Un Sarzynski1, T Rankinen1, B Sternfeld2, M Fornage3, S Sidney2 e C Bouchard1Received 4 Febbraio 2010; Rivisto 19 agosto 2010; Accettati 3 settembre 2010; Pubblicato online il 14 ottobre 2010.
Top di associazione pageAbstractThe di polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) provenienti da sette geni candidati, tra cui il genotipo per il fitness di base e del genotipo con indice di massa corporea (BMI) interazioni, con ipertensione incidente nel corso di 20 anni è stato studiato in 2663 partecipanti (1301 neri, 1362 bianchi) della Coronary Artery Risk Development in Young Adults Study (CARDIA). Baseline fitness cardiorespiratoria è stata determinata dalla durata di un test di tapis roulant Balke modificato. Un totale di 98 SNPs in neri e 89 SNPs in bianchi provenienti da sette geni candidati sono stati genotipizzati. I partecipanti che sono diventati ipertesi (295 neri e 146 bianchi) era significativamente più alta pressione sanguigna e indice di massa corporea (entrambe le gare), e più basso di fitness (solo neri) al basale rispetto a quelli che sono rimasti normotesi. Marcatori al perossisomi proliferativa recettore gamma attivato coattivatore 1 (PPARGC1A) e del recettore della bradichinina (BDKRB2) geni erano nominalmente associati ad un maggior rischio di ipertensione, anche se un marcatore ogni al ossido nitrico sintasi 3 geni endoteliali (NOS3) BDKRB2 ed erano nominalmente associato minor rischio. L’associazione del fitness di base con il rischio di ipertensione è stata nominalmente modificato da genotipo al marcatori all’interno del inibitori dell’enzima di conversione, angiotensinogen, BDKRB2 e NOS3 geni nei neri e BDKRB2, endotelina 1 e geni PPARGC1A in bianchi. rs4900318 BDKRB2 hanno dimostrato interazioni nominali con il fitness di riferimento sulla rischio di ipertensione in entrambe le gare. L’associazione di BMI basale, con il rischio di ipertensione è stata nominalmente modificato da rs2301339 GNB3 genotipo nei bianchi. Nessuna delle associazioni di cui sopra erano statisticamente significativa dopo la correzione per test multipli. I fattori di rischio per l’ipertensione sono la cattiva alimentazione, inattività fisica, bassa cardiorespiratoria (di seguito denominato fitness), sovrappeso e obesità, il fumo e basso livello di istruzione.
Diversi studi trasversali hanno trovato significativo polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) di attività fisica e SNP da interazioni BMI sui fenotipi di pressione sanguigna utilizzando il approach.17 gene candidato, 18, 19, 20 Tuttavia, analoghi dati sul contributo della variazione genetica per l’effetto anti ipertensivo di un aumento dei livelli di fitness nel corso del tempo sono scarse, soprattutto a causa della mancanza di dati idonei set di esaminare tali questioni. Il CARDIA studio è uno studio longitudinale in bianco e nero di giovani adulti che comprende misure di sintomo esercizio limitata durata della prova in tre punti temporali più di 20 anni di follow-up. Così, la coorte CARDIA rappresenta una risorsa eccellente per esaminare ipotesi per quanto riguarda la base genetica di ipertensione, durante l’assunzione di livelli di fitness e BMI in considerazione. Lo scopo di questo studio è stato quello di esaminare l’associazione di SNP, così come SNP dalla forma fisica di base e SNP dal basale interazioni BMI, in sette geni candidati con rischio di ipertensione incidente dopo 20 anni di follow-up nel CARDIA Fitness Studio.
Top of pageMethodsStudy populationDetails di reclutamento, disegno dello studio e metodi del CARDIA studio sono stati pubblicati elsewhere.21 L’esame iniziale comprendeva 5115 uomini e donne di età compresa tra i 18 anni in bianco e nero. I partecipanti sono stati reclutati per rappresentare la razza, sesso, età e istruzione gruppi proporzionate provenienti da quattro Stati Uniti comunità: Birmingham, AL; Chicago, IL; Minneapolis, MN; e Oakland, CA. Sei esami sequenziali sono stati condotti dal momento dell’inizio dello studio nel 1985 attraverso l’anno 20 (2005 tassi di ritenzione è diminuito 90-72 attraverso examinations.22 Tutti i partecipanti hanno fornito un consenso informato scritto, e commissioni di revisione istituzionali da ogni centro campo e la centro di coordinamento ha approvato lo studio ogni anno.
dati Genotype
sono stati ottenuti su 4244 individui che hanno partecipato l’esame della linea di base. Per essere inclusi nelle analisi di ipertensione incidente 20 anni, i partecipanti dovevano avere misurazioni della pressione arteriosa sistolica e diastolica (rispettivamente PAS e PAD,) sia dalla linea di base e l’anno 20 esami, essere privi di ipertensione e non essere di prendere qualsiasi farmaco di pressione sanguigna al basale, e privo di altre malattie croniche e non incinta a entrambi gli esami. Al basale, abbiamo escluso i partecipanti che non hanno dati per il tempo tapis roulant o BMI e che hanno riferito di aver o non erano sicuri del loro status per quanto riguarda i seguenti rischi per la salute: ipertensione farmaco di pressione, problemi di cuore, il diabete, il cancro e le donne che erano incinte (totale esclusi per questi motivi: n per ridurre al minimo gli errori di classificazione potenziali, i genitori di gara (segnalato dai partecipanti) ha dovuto corrispondere a quello del partecipante (n escluso) Ciò ha provocato 3145 (1490 neri e 1655 bianchi) partecipanti sani al basale esclusioni in anno.. 20 inclusi partecipanti che si presenteranno problemi di cuore, cancro, diabete, HIV, adidas scarpe donna le donne che erano incinte, e quelli non sono sicuro del loro stato di ipertensione farmaco di pressione (totale esclusa per questi motivi: n ciò ha determinato una coorte totale di 2663 partecipanti (1301 neri e il 1362 bianchi) di essere inclusi nelle analisi di ipertensione incidente oltre 20 anni di follow-up. C’erano piccole differenze di base tra i partecipanti inclusi nelle analisi e gli esclusi. Dei casi di ipertensione incidente inclusi (n totale), 348 (78,9 sono state confermate sulla base della diagnosi di ipertensione e farmaci, adidas official store 17 (3.9 era elevato SBP, 38 (8.6 era elevato DBP e 38 (8.6 ha avuto sia SBP elevato e DBP.
dati collectionThe Centro di coordinamento e la Commissione di Controllo Qualità CARDIA monitorato la qualità della raccolta dei dati. Il personale CARDIA studio è stato addestrato in posizione centrale e certificato, e seguì protocolli standardizzati attraverso centri di studio ed esami. I partecipanti sono stati invitati a digiunare per almeno 12 e di non fumare o impegnarsi in attività fisica intensa per almeno 2 prima dell’esame.
La pressione sanguigna La pressione sanguigna è stata misurata utilizzando
un Hawksley casuale a zero sfigmomanometro (WA Baum Company, Copaigue, NY, USA) al basale e la Omron HEM 907XL sanguigna monitor digitale di pressione (Omron Healthcare, Kyoto, Giappone) alla data 20. Ogni partecipante è seduto in una stanza tranquilla per 5 minuti prima di avere tre misurazioni della pressione sangue prelevati dal braccio destro ad intervalli di 1 minuto da tecnici formati e certificati. La PAS e PAD sono stati registrati come le fasi I e V Korotkoff suoni. La media delle seconde e terze misure è stato utilizzato per le analisi.
valutazione di idoneità Sintomo limitato classificato test da sforzo tapis roulant è stato eseguito al basale secondo un Balke modificato protocol.24 La prova consisteva in un massimo di nove 2 min fasi di progressiva difficoltà crescente. Fase 1 era al 3,0 e 2 grado, mette in scena 2 erano a 3,4 con il grado inizio alle 6 e aumentando di 4 in ogni fase, mette in scena il 7 erano al 4,2 e 22 e 25 gradi, rispettivamente, e la fase 9 era a 5,6 e 25 grado. I primi sei fasi possono generalmente essere eseguite da piedi. Il test di esercizio consisteva principalmente di camminare per facilitare le prestazioni da parte di coloro abituati a fare jogging e per consentire la replica più facile durante il follow-up futuro exams.24 fitness è stato definito come la durata del test tapis roulant in pochi minuti.
Altre misure Peso corporeo (abiti leggeri) è stata misurata con un’approssimazione di 0,23 utilizzando una scala equilibrio fascio. Altezza senza adidas scarpe donna è stata misurata con un’approssimazione di 0,5 utilizzando un righello montato verticalmente e una squadra da carpentiere metallico. BMI è stato calcolato come peso (kg) diviso per l’altezza al quadrato (m2). l’età di ciascun partecipante, razza e sesso sono stati segnalati sé durante la fase di reclutamento e verificati durante la visita clinica di base. questionari standardizzati sono stati usati per ottenere dati sui fattori di rischio sociodemografici come anni di istruzione (maggior numero di anni di scuola completato) e abitudine al fumo (corrente, ex e non fumatore), così come la diagnosi e il trattamento di ipertensione, diabete e altre condizioni. Inoltre, Tagger è stato utilizzato in modo aggressivo Multi marcatore. Tutti tagSNPs selezionati da Tagger per la popolazione caucasica sono stati inclusi nel pannello SNP. TagSNPs che non erano in blocchi, o essi stessi codificato solo nella popolazione Yoruba non sono stati inclusi. Sono stati inclusi anche SNP non sinonimo di MAF. Il set finale SNP incluso 101 SNPs in neri e 90 SNP in bianco con MAF ed equilibrio Hardy (P0.0008 nel SNP CARDIA coorte. Uno in EDN1 e due SNPs in PPARGC1A a neri e uno SNP ciascuna in NOS3 e PPARGC1A e due SNPs in AGT nei bianchi sono stati genotipizzati che non sono stati riportati in HapMap e non erano in linkage disequilibrium (LD) con HapMap tagSNPs, e quindi potenzialmente catturare una parte della variazione genetica rimanente per questi geni nella Yoruba e popolazioni caucasiche.
GenotypingGenotyping dei polimorfismi è stata effettuata utilizzando un approccio in due fasi. SNP sono stati multiplexing in una reazione utilizzando il sistema di genotipizzazione IPLEX MassARRAY (Sequenom, San Diego, CA, USA). SNPs che non ha eseguito bene su questa piattaforma sono poi stati genotipizzati utilizzando saggi TaqMan Pre Validated SNP (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Dettagli per condizioni di PCR e le sequenze di primer sono disponibili su richiesta. La genotipizzazione è stata eseguita con successo nel 82 del set SNP originale (n SNPs da 17 geni) del cardias Fitness Studio. Replicare campioni (n sono stati dispersi in modo casuale in tutto il set piastra di genotipizzazione. Solo SNPs che aveva una concordanza di almeno 99 sono stati utilizzati per ulteriori analisi.
analisi statistiche
statistica analysisAll sono state effettuate con SAS versione 9.1 (SAS Institute, Cary, adidas scarpe donna NC, USA). sono stati calcolati per tutte le caratteristiche descrittive di gara. Le differenze di variabili continue e categoriche tra ipertesi e normotesi incidente di gara sono stati valutati mediante test t e rispettivamente. equilibrio di Hardy è stato testato nei SNPs inclusi di ogni razza, confrontando frequenze genotipiche osservate con frequenze attese utilizzando la procedura allele SAS. Il LD a coppie tra i SNP è stata valutata utilizzando il programma ldmax disponibili nel software ORO package.29 modello di regressione logistica è stata utilizzata per valutare il contributo di età, sesso, indice di massa corporea, adidas scarpe donna fitness, DBP, SBP, il fumo, il follow-up di tempo e di educazione alla il rischio di ipertensione incidente per razza. Tutte le variabili sono basate su valori di base, tranne per il follow up tempo. Odds ratio e 95 intervalli di confidenza (IC) sono stati calcolati per ogni variabile nei modelli multivariati.
modello di regressione logistica è stata
utilizzato per testare i contributi di SNP, così come SNP di forma fisica di base e SNP da interazioni BMI basale per il rischio di ipertensione incidente. Nei modelli di base di test l’associazione di SNP con ipertensione, ogni SNP è stato inserito singolarmente nel modello con i valori di base di età, sesso, fitness, indice di massa corporea, DBP e SBP incluso come covariate. BMI è stato log trasformata a causa della sua distribuzione asimmetrica. Gli omozigoti allele comuni serviti come gruppo di riferimento nei modelli base. Le interazioni tra SNPs e della linea di base di fitness (tratto dicotomica: alta e SNP e BMI basale (tratto dicotomica: alti sono stati testati includendo termini di interazione (gruppo SNP; gruppo SNP) nei modelli di regressione logistica di base Nei modelli di interazione, di fitness al basale e BMI. i valori sono stati dicotomizzate in gruppi a bassa e alta basati sulla razza e punti mediana taglio sesso specifico. valori basali di età, sesso, fitness (modello di interazione BMI), indice di massa corporea (modello di interazione fitness), DBP e SBP sono stati inclusi come covariate nei modelli di interazione. I modelli di interazione testati per l’effetto principale di ogni SNP, così come il termine di interazione SNP (gruppo SNP o gruppo SNP) nel campione totale stratificato per gara. post hoc analisi di interazioni nominalmente significative sono state eseguite utilizzando specifici gara analisi stratificata per forma fisica di base o di un gruppo di BMI, senza ulteriori regolazioni per il fitness o BMI. i omozigoti allele comuni nel basso fitness o basso indice di massa corporea gruppo serviti come gruppo di riferimento (o nei modelli di interazione. Stato Minore vettore allele è stato utilizzato anche quando la dimensione della cella per un genotipo da ipertensione o genotipo da ipertensione da fitness o gruppo BMI era inferiore a 10. Come più SNP sono stati utilizzati per l’associazione analisi, abbiamo applicato una correzione test multipli proposto da Nyholt. 30 in breve, il metodo utilizza decomposizione spettrale di matrici di LD a coppie (r) per stimare la varianza di autovalori. Il numero totale di SNP efficaci può quindi essere utilizzato per regolare il livello (ad esempio, 5 usando una correzione di Bonferroni standard. Come LD tra il SNP differiva tra i partecipanti in bianco e nero, il numero effettivo totale di SNP è stato anche diverso (98 nei neri e 64 nei bianchi). Così, nel nostro studio la soglia corretta per la significatività statistica è stata impostata su P nei partecipanti neri e P in bianco partecipanti. Tra i partecipanti neri, ipertesi (n erano significativamente più anziani, avevano più alto indice di massa corporea e di riposo pressione arteriosa (sia PAS e PAD) ed erano meno in forma al basale di normotesi. in bianchi, una maggiore proporzione degli ipertesi erano uomini, mentre una percentuale più alta di normotesi erano donne. Inoltre, nei partecipanti bianchi, ipertesi (n erano significativamente più pesanti e avevano più alto indice di massa corporea e a riposo la pressione arteriosa (sia PAS e PAD) al basale rispetto ai normotesi. In entrambe le gare, al basale SBP ha mostrato la più forte associazione con il rischio di ipertensione, seguita dalla linea di base DBP. Maggiore livello di forma fisica al basale è stata associata ad un minor rischio di ipertensione in entrambe le gare, mentre non altre variabili sono risultate significativamente associate con l’ipertensione incidente. Le frequenze alleliche, equilibrio di Hardy e LD a coppie tra tutti inclusi SNP sono riassunti da gara nelle tabelle supplementari S2 e S3. I risultati per l’associazione di SNP con incidente ipertensione e SNP per il fitness di base e SNP dal basale interazioni BMI per tutti gli SNP sono riassunti da gara nelle tabelle supplementari S4 e S5. SNP da quattro geni (AGT, ACE, EDN1 e GNB3) non sono state associate con l’ipertensione incidente in entrambe le gare. Gli alleli minori di tre PPARGC1A SNPs in neri e due PPARGC1A e tre BDKRB2 SNPs in bianchi sono stati nominalmente associati (P con maggiore rischio di ipertensione incidente (Tabella 3). Al contrario, gli alleli minori al rs8016905 BDKRB2 locus nei neri e la NOS3 locus rs1808593 nei bianchi sono stati nominalmente associato ad un minor rischio di ipertensione incidente. Nessuna di queste associazioni sono risultate statisticamente significative se si tiene conto della gara specifiche diverse soglie corrette di test per la significatività statistica.
SNP
da interazioni di fitness e incidente hypertensionThere era alcuna evidenza di SNP da interazioni di fitness sul rischio di ipertensione incidente sia in corsa per SNPs nel locus genico GNB3. Il marcatore rs4900318 BDKRB2 ha mostrato interazioni significative con nominalmente livello di forma fisica di base sul rischio di ipertensione incidente nei partecipanti sia in bianco e nero (tabella 4), anche se i modelli di interazione e alleli minori differivano di gara (Figura 1). In neri, i partecipanti che erano molto in forma al basale e omozigoti per l’allele comune (A del marcatore rs4900318 BDKRB2 avuto un 44 più basso rischio di ipertensione incidente, mentre nessuna associazione è stata osservata nei soggetti in forma bassi (Figura 1A). In bianchi, minore omozigoti allele (a del marcatore rs4900318 BDKRB2 avevano un maggiore rischio oltre tre volte di ipertensione incidente solo nei partecipanti che erano alta forma al basale (Figura 1b).